A los protagonistas se les considera la pareja de detectives perfecta. Tim es un estudiante universitario que aún está intentando descubrir la verdad sobre la desaparición de su padre. Para ello, contará con la cooperación de su viejo compañero, el Detective Pikachu. Gracias a la novedad de que Tim ahora podrá entender a Pikachu, este será el primero en ayudarle con la investigación reuniendo algunas de las pistas.

Junto al humor, café y un mejorado apartado gráfico, los personajes principales explorarán los alrededores e indagaran lugares sospechosos para hallar pruebas que ayuden a quienes jueguen a llegar a la conclusión de cada enigma. Además, por primera vez en el juego se podrá pedir ayuda a diversos Pokémon como Growlite. Con su gran olfato rastreará pistas y dejará que Pikachu recorra Ryme City sobre su lomo en busca de nuevas evidencias.

En Detective Pikachu: El regreso también hablarán con las personas que hayan presenciado los hechos. Tim se ocupará de entrevistar a los humanos, mientras que Pikachu, gracias a su nueva habilidad, lo hará con los Pokémon. Finalmente, las personas que se adentren en esta historia tendrán que sacar conclusiones usando sus dotes de deducción, junto con su cuaderno de detective para analizar las pistas y testimonios que disponen y resolver cada caso.