La historia comienza en el primer gran caso conjunto entre Holmes y su compañero de piso, Watson, en 1894. Una investigación sobre una persona desaparecida misteriosamente, después de buscar pistas descubrirán más desapariciones similares durante el transcurso de la historia. Los protagonistas llegarán a la deducción de que se trata de numerosos secuestros organizados por una secta.

Viajarán por medio mundo en búsqueda de información para resolver el caso, que les llevará a las costas escocesas donde un grupo de seguidores de Cthulhu tratan de invocar a su dios primigenio, entidad cósmica creada por el conocido escritor estadounidense de terror Howard Phillips Lovecraft.

Se trata de un título completamente nuevo al clásico que se publicó en 2006, con gráficos más novedosos, nuevas animaciones, cambios en el guion y unas originarias misiones secundarias que ampliarán la historia del famoso detective creado por Arthur Conan Doyle.

Una de las características más novedosas es la variedad de escenarios. Lugares como Londres, un psiquiátrico en Suiza, los pantanos de Nueva Orleans, las Tierras Altas de Escocia… marcan los modelados del juego.